La serie comienza con la llegada de la hermosa Penny, al apartamento vecino al que comparten Leonard y Sheldon, dos físicos, experimental y teórico, respectivamente, que trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.
Ambos son brillantes en su trabajo, pero tanto ellos como sus amigos Howard y Raj son representados como unos completos geeks, muy alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. Se suelen alimentar de comida tailandesa. Howard Wolowitz, un ingeniero pseudo-galán de origen judío, paradigma de una película psicodélica de los sesenta y Rajesh Koothrappali, astrofísico de nacionalidad india. En el curso de serie se muestra la dificultad de los protagonistas masculinos para relacionarse con personas fuera de su entorno principalmente de género femenino, dando lugar a situaciones cómicas.
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